Strontium ranelate

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Strontium ranelate, một loại muối strontium (II) của axit ranelic, là một loại thuốc trị loãng xương. Các nghiên cứu chỉ ra rằng nó cũng có thể làm chậm quá trình viêm xương khớp đầu gối. Loại thuốc này không bình thường ở chỗ nó vừa làm tăng sự lắng đọng của xương mới bởi các nguyên bào xương và làm giảm sự tái hấp thu xương bằng các nguyên bào xương. Do đó, nó được quảng bá như là một "tác nhân xương tác động kép" (DABA) được chỉ định để sử dụng trong điều trị loãng xương nghiêm trọng. Hơn nữa, các nghiên cứu lâm sàng khác nhau chứng minh khả năng của strontium ranelate để cải thiện và củng cố chất lượng mô xương và vi kiến trúc trong bệnh loãng xương bằng cách thay đổi một số thay đổi tế bào và vi cấu trúc nhờ đó tăng cường hiệu quả chống gãy xương. Có sẵn để sử dụng theo toa trong một thời gian ở một số nơi trên thế giới vì Protelos (strontium ranelate) 2 g cho đình chỉ bằng miệng của Servier, cuối cùng đã ngừng sử dụng vào năm 2016-2017 do tăng hồ sơ ảnh hưởng đến tim mạch cùng với nguy cơ tăng tĩnh mạch huyết khối (VTE) và các phản ứng dị ứng đe dọa tính mạng khác nhau.

Dược động học:

Cơ chế bệnh sinh cơ bản của bệnh loãng xương liên quan đến sự mất cân bằng giữa sự tái hấp thu xương và sự hình thành xương. Osteoclasts là một loại tế bào xương biệt hóa hoặc chuyên biệt phá vỡ mô xương trong khi nguyên bào xương là một tập hợp các tế bào xương khác biệt để tổng hợp và xây dựng lại mô xương. Khi các nguyên bào xương thoái hóa mô xương nhanh hơn các nguyên bào xương có khả năng tái tạo lại mô xương, mật độ khối xương thấp hoặc không đủ và loãng xương có thể phục hồi Một trong những cơ chế mà strontium ranelate được cho là hoạt động như chức năng của chất chủ vận của tế bào ngoại bào. thụ thể (CaSR) [A31553] của nguyên bào xương và nguyên bào xương [A31542]. Tương tác thông thường giữa các cation hóa trị 2+ canxi với CaSR xương trưởng thành được biết là gây ra apoptosis hủy xương. Sau đó, các cation hóa trị hai của strontium 2+ từ việc sử dụng strontium ranelate cũng có thể liên kết CaSR trên các nguyên bào xương để gây ra apoptosis của chúng vì sự tương đồng gần gũi của cation strontium với canxi 2+. Sự tiếp xúc giữa extracelluar canxi 2+ và CaSRs hủy xương kích thích sự phân hủy phụ thuộc phospholipase C (PLC) của phosphatidylinositol 4,5-biphosphate (PIP2) vào hai chất truyền tin thứ cấp inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) Trong khi đó sự tương tác giữa canxi và CaSR sau đó thực hiện chuyển vị trí phụ thuộc IP3 của yếu tố hạt nhân NF-kB từ tế bào chất đến nhân trong các tế bào xương trưởng thành, tương tác strontium-CaSR liên quan đến tín hiệu DAG-PKC beta II (protein kinase C beta II) -kB từ tế bào chất đến nhân theo cách độc lập IP3. Mặc dù các con đường truyền tín hiệu qua trung gian canxi 2+ và strontium 2+ là khác nhau, cả hai tương tác CaSR đều gây ra apoptosis hủy xương và trên thực tế có khả năng gây hại cho nhau, dẫn đến tăng cường apoptosis xương và giảm thoái hóa mô xương [A31565]. Đồng thời, với sự tương đồng giữa các cation canxi 2+ và strontium 2+ [A3152], các cation strontium 2+ từ strontium ranelate dường như cũng có thể hoạt động như một chất chủ vận và kích thích CaSR trên các nguyên bào xương, có thể trong các chất kích thích khác nhau các yếu tố tăng trưởng kích thích tạo xương cục bộ như biến đổi yếu tố tăng trưởng (TGF β) và / hoặc protein hình thái xương (BMP), để kích thích các gen D tuần hoàn và các gen gây ung thư sớm như c-fos và egr-1 có thể làm trung gian cho quá trình giảm thiểu và tăng sinh mới nhiều nguyên bào xương [A31580]. Ngoài ra, mặc dù sự tham gia của con đường trung gian PLC có thể là một phần của cơ chế truyền tín hiệu trong các nguyên bào xương sau khi kích thích CaSR của chúng, điều này vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn [A31580]. Hơn nữa, strontium ranelate cũng được cho là có khả năng kích thích các nguyên bào xương để tăng cường sự biểu hiện của Osteoprotegerin đồng thời làm giảm sự biểu hiện của chất kích hoạt thụ thể của yếu tố hạt nhân kappa-ligand (RANKL) trong các tế bào nguyên bào xương của con người. Vì Osteoprotegerin có thể liên kết cạnh tranh với RANKL như một thụ thể giải mã, điều này có thể ngăn RANKL liên kết với RANK, đây là một hoạt động tạo điều kiện cho con đường truyền tín hiệu cho sự khác biệt và hoạt hóa của các nguyên bào xương. Hiệu quả ròng tiếp theo của những hành động này cuối cùng dẫn đến giảm quá trình tạo xương. [A31553] Hơn nữa, sinh thiết xương thu được từ các bệnh nhân được điều trị bằng stronatium ranelate trong nghiên cứu lâm sàng cho thấy sự cải thiện về chất lượng mô xương và microarchitecutre trong bệnh lý xương khớp được chứng minh bằng cách tăng số lượng trabecular, giảm phân tách cấu trúc một sự thay đổi trong cấu trúc phân tử từ que sang tấm giống như cấu hình so với bệnh nhân đối chứng [A31553]. Ngoài ra, strontium từ strontium ranelate được hấp thụ trên bề mặt tinh thể của xương được điều trị và chỉ thay thế một chút canxi trong tinh thể apatit của xương mới hình thành. Kết quả là, sự tăng hấp thu strontium của tia X so với canxi, có thể dẫn đến sự khuếch đại của phép đo mật độ khoáng xương (BMD) bằng phép đo hấp thụ tia X của proton kép. Về bản chất, mặc dù sử dụng strontium ranelate có thể làm tăng BMD, một số quan sát có thể được đánh giá quá cao do sự bồi tụ xương của strontium ở bệnh nhân được điều trị bằng strontium ranelate [A31553]. Có khả năng vừa tạo ra nhiều osetoblasts hơn vừa giảm số lượng nguyên bào xương tạo cho strontium ranelate một cơ chế hoạt động kép rõ ràng khi được sử dụng để điều trị loãng xương.

Dược lực học:

Nhìn chung, người ta tin rằng strontium ranelate có khả năng ảnh hưởng đến sự cân bằng lại trong quá trình tạo xương có lợi cho sự hình thành xương bằng cách: (1) tăng sự khác biệt hóa xương từ các chất tiền sinh, hoạt động hủy xương và sự sống sót của xương 2) giảm sự khác biệt và hoạt động của nguyên bào xương, cũng như tăng quá trình tự hủy xương [A31541]. Người ta cũng chứng minh rằng strontium ranelate có khả năng cải thiện và củng cố các thành phần khác nhau của chất lượng mô xương tổng thể như mật độ xương và vi kiến trúc xương [A31541, A31542, A31553].